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por Elizabeth
Svoboda del Sitio Web QuantaMagazine
traducción de
Adela Kaufmann
incluyendo el descubrimiento de que el cerebro crea múltiples copias de recuerdos a la vez - - aunque
oculta la copia a largo plazo de nuestra conciencia al principio.
está volcando viejas suposiciones sobre cómo se forman los recuerdos, cómo funciona el recuerdo y si los recuerdos perdidos podrían ser restaurados a partir de "engramas silenciosos"
La presencia de SusumuTonegawa se anuncia tan pronto como cruzas la puerta del Instituto Picower de Aprendizaje y Memoria del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT).
Una fotografía enmarcada de tres pies de alto de Tonegawa se encuentra al frente y al centro en el vestíbulo de techos altos, flanqueado por una pantalla que reproduce un clip en forma de arco iris de los últimos aspectos destacados de la investigación.
El hombre en el retrato, sin embargo, es cualquier cosa menos un buscador de atención.
La mayoría de los días, él está instalado en el laberinto impenetrable de laboratorios y oficinas que componen el quinto piso de Picower.
Su cabello, grueso y oscuro en la foto, ahora es de un plateado opaco, y hoy en día, un cárdigan azul suelto reemplaza la impecable chaqueta del traje. Su actitud complaciente y de voz suave desmiente su reputación como un gran maestro del dogma establecido, o al menos como un atizador de agujeros profundos y permanentes.
Junto con su colega neurocientífico del MIT Dheeraj Roy y otros, Tonegawa está volcando suposiciones básicas en la ciencia del cerebro.
A principios de este año, informó que el almacenamiento y la recuperación de la memoria ocurren en dos circuitos cerebrales diferentes, no en el mismo que se pensaba desde hace mucho tiempo.
Su equipo también demostró que los recuerdos de un evento se forman al mismo tiempo en las áreas de almacenamiento a corto y largo plazo del cerebro, en lugar de pasar más adelante al almacenamiento a largo plazo.
Más recientemente (y tentadoramente), su laboratorio demostró lo que algún día podría ser una forma de devolver los recuerdos actualmente irrecuperables a la conciencia.
"La inmunología era un interés transitorio para mí. Yo quería hacer algo nuevo ". SusumuTonegawa
Tonegawa, ahora Profesor de Picower en Biología y Neurociencia del MIT, primero se forjó su identidad inconformista en la década de 1980.
Mientras trabajaba en el Instituto de Inmunología de Basilea en Suiza, publicó una teoría, primero vista como herética, luego brillante, de que las células inmunes reorganizan su ADN para crear millones de anticuerpos diferentes a partir de una pequeña cantidad de genes.
Su descubrimiento le ganó el Premio Nobel en 1987, lo que explica el enorme retrato del lobby.
La mayoría de los investigadores se hubieran quedado en el campo y hubiesen atraído la atención, pero Tonegawa dejó la inmunología por completo. Pasó las siguientes dos décadas reinventándose a sí mismo como un maestro del funcionamiento de la memoria a nivel celular.
A pesar de su estatura profesional, Tonegawa no es un circuito TED regular o una fuente de conceptos de inicio. En lugar de vender sus ideas o su persona, prefiere dejar que sus datos hablen por sí mismos.
Y lo hacen, quizás más fuerte de lo que quisieran algunos de sus colegas.
Rastreando memorias celda por celda
Al conocer a Tonegawa, sentí que considera su fama como un efecto secundario ligeramente engorroso de su vocación.
El día que visité su oficina, se vio inmerso en una broma de investigación con un colega, yéndose solo, a regañadientes, para volver a su propio viaje.
Toda la línea lateral de la inmunología, me dijo, fue un accidente: su verdadero amor siempre ha sido la biología molecular, y la inmunología fue una expresión fascinante de eso.
Terminó en Basilea principalmente porque su permiso de trabajo en los Estados Unidos se había agotado.
Después de hacer contribuciones ganadoras del Premio Nobel a la inmunología, Susumu Tonegawa, ahora profesor de biología y neurociencia en el Instituto de Tecnología de Massachusetts,
enfocó su pasión por la biología molecular en el cerebro.
Ese "algo" resultó ser la neurociencia, que Francis Crick y otros biólogos reconocidos elogiaban como la ola del futuro.
A fines de la década de 1980 y principios de la década de 1990, los investigadores sabían relativamente poco acerca de cómo el funcionamiento celular y molecular del cerebro apuntala sus capacidades, y nada entusiasmaba a Tonegawa más que al mapeo de territorios inexplorados.
Sin embargo, la aventura de Tonegawa en la ciencia del cerebro no fue un cambio radical, porque trajo consigo algunas de sus técnicas de investigación.
Él había estado usando ratones transgénicos (genéticamente modificados) en sus estudios de inmunología, eliminando genes particulares y observando los efectos físicos, y utilizó un enfoque similar para descubrir las bases biológicas del aprendizaje y la memoria.
En un estudio inicial de MIT, crió ratones que no producían una enzima particular que se pensaba que era importante para cementar los recuerdos a largo plazo.
Aunque el comportamiento de los ratones mutantes parecía en general normal, las pruebas posteriores mostraron que tenían deficiencias en el aprendizaje espacial, lo que confirma el papel clave de la enzima en ese proceso.
Con ese resultado de alto perfil, Tonegawa arrancó y comenzó a trabajar. Hace aproximadamente 10 años, pudo llevar su trabajo a un nuevo nivel de precisión, en parte al emplear una técnica llamada optogenética .
Desarrollado por el bioingeniero de la Universidad de Stanford Karl Deisseroth y otros, la técnica implica modificar los genes de animales de laboratorio para que sus células expresen una proteína sensible a la luz llamada channelrhodopsin, derivada de algas verdes.
Los investigadores pueden activar estas células al iluminarlas con fibras ópticas. Tonegawa y sus colegas usan la optogenética para generar actividad neuronal al comando en regiones específicas del cerebro.
Este método ha permitido a Tonegawa demostrar que las teorías existentes sobre la formación y el almacenamiento de la memoria son erróneas, o al menos incompletas.
El verano pasado, junto con Roy y otros colegas, informó que, al contrario del dogma de la neurociencia, el circuito neuronal en la estructura del cerebro llamado hipocampo que crea una memoria particular no es el mismo circuito que recuerda la memoria más tarde.
En su lugar, la recuperación de una memoria requiere lo que los científicos llaman un "circuito de desvío" en el hipocampo subıculo, que se encuentra justo al lado del circuito de la memoria principal formación.
Para ilustrar el descubrimiento, Roy llamó una imagen de una rebanada de cerebro ampliada en el laboratorio.
Hizo un gesto hacia una densa nube de brillantes neuronas verdes en la parte superior derecha, el subículo mismo, y explicó que su equipo había diseñado genéticamente el ratón para producir channelrodopsina solo en las neuronas del subículo.
Él y su equipo pudieron activar o desactivar estas neuronas del subículo con luz láser interconectada, sin afectar a las neuronas circundantes.
Los estudios han demostrado que el hipocampo (rojo) es esencial para crear nuevos recuerdos. Pero recuerdo a corto plazo de esos recuerdos depende de un "circuito de desvío" que involucra un área especializada llamada
el subículo (verde).
Armados con este cambio biológico, los investigadores activaron y desactivaron las neuronas del subículo para ver qué sucedería.
Para su sorpresa, vieron que los ratones entrenados tuvieron miedo cuando estaban dentro de cierta jaula, y dejaban de mostrar ese miedo cuando las neuronas del subículo eran apagadas.
Los ratones no pudieron desenterrar la memoria del temor, lo que significaba que era necesario recordar el subículo. Pero si los investigadores desactivaban las neuronas del subículo solo mientras enseñaban la temible asociación, los ratones recordaban fácilmente el recuerdo.
Por lo tanto, una parte separada del hipocampo debe haber codificado la memoria. De manera similar, cuando el equipo activó y desconectó el circuito principal del hipocampo, descubrieron que era responsable de la formación de memoria, pero no de la memoria.
Para explicar por qué el cerebro se formaría y recordaría recuerdos utilizando diferentes circuitos, Roy lo enmarcó en parte como una cuestión de conveniencia.
Si se utilizara el mismo circuito de hipocampo, tanto para el almacenamiento como para la recuperación, codificar una nueva memoria tomaría cientos de milisegundos.
Pero si un circuito agrega nueva información mientras el circuito de desvío llama simultáneamente recuerdos similares, es posible aplicar mucho más rápidamente el conocimiento pasado a su situación actual.
Esa diferencia podría ser crucial para las criaturas en peligro, para quienes unos pocos cientos de milisegundos podrían significar la diferencia entre alejarse de un depredador y convertirse en su cena.
Los circuitos paralelos también pueden ayudarnos a integrar la información presente con recuerdos más antiguos con la misma rapidez:
Reevaluando cómo se forman las memorias
Además de revelar que diferentes mecanismos controlan la formación de memorias y recuerdos, Tonegawa, Roy y su colega Takashi Kitamura (quien recientemente se mudó del MIT al Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas) han demostrado que la formación de memoria en sí misma es inesperadamente compleja.
Su trabajo se refería a los cambios cerebrales implicados en la transformación de recuerdos a corto plazo en recuerdos a largo plazo.
(En los experimentos con ratones, la memoria a corto plazo se refiere a recuerdos de eventos de los últimos días, lo que a veces se denomina memoria reciente para distinguirla de impresiones neuronales más transitorias que parpadean después de solo minutos u horas. La memoria a largo plazo contiene eventos que sucedieron en el orden de dos semanas o más atrás).
Durante décadas en la neurociencia, el modelo más ampliamente aceptado postuló que los recuerdos a corto plazo se forman rápidamente en el hipocampo, y luego se transfieren a la corteza prefrontal cerca de la superficie del cerebro para su almacenamiento a largo plazo.
Pero el equipo de Tonegawa informó recientemente en Science (Engrams and Circuits crucial for Systems Consolidation of a Memory) que se forman nuevos recuerdos en ambas ubicaciones al mismo tiempo.
El camino hacia ese descubrimiento comenzó en 2012, cuando el laboratorio de Tonegawa ideó una manera de resaltar las células cerebrales conocidas como células engram, que tienen un recuerdo único.
Sabía que cuando los ratones toman nuevos entornos, ciertos genes se activan en sus cerebros.
Por lo tanto, su equipo vinculó la expresión de estos genes de "aprendizaje experiencial" en los ratones a un gen de channelrhodopsin, de modo que las células precisas que se activaron durante un evento de aprendizaje brillarían.
En esta rebanada magnificada de tejido cerebral mejorado con una proteína optogenética, el resplandor verde muestra cuáles células engraman en el hipocampo
almacenó una memoria a corto plazo.
En el nuevo estudio de Science, el equipo utilizó esta técnica para crear ratones cuyas células de aprendizaje responderían a la luz.
Arrastraron a cada ratón en una jaula especial y le aplicaron una leve descarga eléctrica en la pata, lo que llevó al ratón a formar un terrible recuerdo de la jaula. Un día después, devolvieron cada ratón a la jaula e iluminaron su cerebro para activar las células cerebrales que almacenaban la memoria.
Como era de esperar, las células del hipocampo involucradas en la memoria a corto plazo respondieron a la luz del láser.
Pero sorprendentemente, un puñado de células en la corteza prefrontal respondieron también. Las células corticales habían formado recuerdos del impacto del pie casi de inmediato, muy por delante de lo previsto.
Sin embargo, los investigadores notaron que a pesar de que las células corticales podían activarse desde el principio con luz láser, no disparaban espontáneamente cuando los ratones regresaban a la jaula donde se produjo la descarga dela pata.
Los investigadores llamaron a estas células corticales "engramas silenciosos" porque contenían la memoria pero no respondían a una señal natural de recuerdo.
Sin embargo, durante las siguientes semanas, estas células aparentemente maduraron y se convirtieron en parte integral para recordar la memoria.
Esta comprensión detallada de cómo se almacenan y guardan los recuerdos podría informar el desarrollo de medicamentos que ayudan a la formación de nuevos recuerdos.
Lectura de Lucy Ikkanda Revista Quanta
Algunos en la comunidad de la neurociencia, sin embargo, piensan que es prudente tener cuidado al interpretar la importancia de hallazgos como estos.
El año pasado, los colegas del MIT de Tonegawa, Andrii Rudenko y Li-Huei Tsai, enfatizaron que la ciencia del engrama es aún tan nueva, que no sabemos exactamente cómo las células del engrama podrían funcionar juntas, ni qué células contienen qué partes de los recuerdos.
Tonegawa ha afirmado que los cerebros contienen engramas silenciosos que podrían ser potencialmente activados externamente, una idea que golpea a algunos neurocientíficos como exagerados incluso cuando excita a otros, según Sheena Josselyn.
Trayendo recuerdos silenciosos a la vida
A pesar de la incertidumbre que lo rodea, el concepto de engrama silencioso nos ofrece la fascinante perspectiva de acceder a memorias ocultas, una perspectiva que Roy, en particular, continúa explorando.
En octubre, publicó un artículo (Silent Memory Engrams as the Basis for Retrograde Amnesia) con Tonegawa que generó una ráfaga de correos electrónicos emocionados de científicos y no científicos por igual.
Uno de los hallazgos más destacados del documento fue que, al menos en ratones, era posible despertar engramas silenciosos sin utilizar una luz láser o fibras ópticas.
Dheeraj Roy, un asociado postdoctoral en el MIT, ha colaborado con Tonegawa en varios estudios recientes
que han volcado viejas ideas sobre cómo funciona la memoria. Roy dijo que la pregunta que el equipo se hacía a sí mismo era si podían hacer recuerdos ocultos permanentemente activos con un tratamiento no invasivo.
Una proteína celular llamada PAK1 estimula el crecimiento de espinas dendríticas, o protuberancias, que permiten la comunicación entre las neuronas, y Roy tuvo el presentimiento de que esta proteína, cuando se transporta a las células cerebrales, podría ayudar a que los engramas silenciosos volvieran a la conciencia directa.
Para probar esta posibilidad, los investigadores primero dieron golpes leves a los ratones en una jaula, mientras que también suprimieron su capacidad de producir las proteínas que normalmente cementan los recuerdos a largo plazo.
Cuando estos ratones volvieron a la misma jaula más tarde, no mostraron miedo, lo que indica que no recordaban naturalmente el choque en respuesta a una señal.
Sin embargo, la luz láser todavía podía encender la respuesta de temor de los ratones, lo que significaba que la memoria todavía estaba allí en forma de engrama silencioso.
Cuando el equipo les inyectó a estos ratones el gen PAK1 para que produjeran en exceso la proteína, los animales se congelaron espontáneamente al entrar en la temida jaula.
Recordaban la jaula por su cuenta:
Cuando se administra PAK1,
En el futuro, agregó, una inyección terapéutica de moléculas de PAK1 que ingrese en las células de la memoria del cerebro podría despertar los recuerdos silenciosos en las personas también.
"Podría ser que estos recuerdos silenciosos pudieran salir". SusumuTonegawa
Es increíble pensar que todas nuestras mentes contienen cientos o miles de recuerdos silenciosos que solo están esperando que la activación correcta vuelva a emerger en la conciencia.
Si los hallazgos de Roy son ciertos en humanos, la recuperación de recuerdos ocultos algún día podría ser tan fácil de iniciar como vacunarse contra la gripe.
Unos minutos más tarde, en la oficina de Tonegawa, le hice más o menos la misma pregunta.
La reactivación de los engramas silenciosos podría permitir que las personas con problemas de memoria, como los enfermos de Alzheimer, los soldados que han sobrevivido explosiones explosivas y los atletas con conmociones cerebrales en los deportes de contacto, recuperen recuerdos que se han vuelto inaccesibles.
(Para estar seguro, estas personas a menudo necesitarían recibir tales tratamientos temprano, antes de que sus condiciones progresaran y demasiadas células cerebrales murieran).
La investigación anterior de Roy y Tonegawa (Memory Retrieval by Activating Engram Cells in mouse models of early Alzheimer's Disease) sugiere que las personas con dificultades cognitivas tienen muchos recuerdos almacenados que simplemente no pueden recordar.
¿Pero qué hay del resto de nosotros que solo queremos extraer nuestros recuerdos, excavar lo que está enterrado en lo profundo de nosotros?
Tonegawa hizo una pausa para considerar.
Sin embargo, cuando lo presioné más, derramó cautela.
Era como si estuviera acostumbrado a escuchar a gente como yo huyera con las posibilidades y quería aplacar mis expectativas.
A pesar de que su laboratorio reactivó con éxito los engramas silenciosos de los ratones después de unos pocos días, eso no garantiza que los engramas silenciosos duren mucho tiempo, dijo. Y una vez que las células que codifican recuerdos particulares mueren a causa de la vejez o la demencia, puede que se acabe el juego, sin importar qué tipo de proteínas inyectes.
Tonegawa señaló a Roy, que estaba sentado frente a él.
Su paciencia parecía estarse agotando.
Por otra parte, él, podría yo intuir, quería afirmar que era un estudioso de la naturaleza esencial de las cosas, no un perseguidor de patentes de drogas o curas rápidas o incluso el ideal de la memoria perfecta.
Señaló a Roy de nuevo: la persona con la que cuenta para recordar cosas que él no puede.
En cierto modo, es reconfortante saber que el mago del rastreo y desbloqueo de recuerdos también cree que ningún cerebro es una isla.
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