|
del Sitio Web QuantaMagazine
traducción de
Adela Kaufmann
para la Revista Quanta
La mecánica sutil de células densamente compactas puede ayudar a explicar porqué algunos tumores cancerosos se quedan estables mientras otros se escapan y se extienden a través del cuerpo.
En 1995, mientras era un estudiante graduado en la Universidad McGill en Montreal, el científico biomédico Peter Friedl vio algo tan sorprendente que lo mantuvo despierto varias noches.
Grupos coordinados de células cancerosas que estaba creciendo en el laboratorio de su asesor comenzaron a moverse a través de una red de fibras destinadas a imitar los espacios entre las células del cuerpo humano.
Durante más de un siglo, los científicos sabían que las células cancerosas individuales pueden hacer metástasis, dejando un tumor y migrando a través del torrente sanguíneo y el sistema linfático a partes distantes del cuerpo.
Pero nadie había visto lo que Friedl había captado en su microscopio:
Era tan nuevo y extraño que al principio tuvo problemas para publicarlo.
Friedl y sus coautores finalmente publicaron un breve artículo en la revista Cancer Research.
Dos décadas más tarde, los biólogos están cada vez más convencidos de que los cúmulos móviles de células tumorales, aunque más raras que las células circulantes individuales, están sembrando muchas, quizás la mayoría, de las invasiones metastásicas mortales que causan el 90 por ciento de todas las muertes por cáncer.
Pero no fue sino hasta 2013 que Friedl, ahora en la Universidad de Radboud en los Países Bajos, realmente sintió que entendía lo que él y sus colegas estaban viendo.
Las cosas finalmente encajaron para él cuando leyó un artículo de Jeffrey Fredberg, profesor de bioingeniería y fisiología en la Universidad de Harvard, que proponía que las células pudieran "atascarse", agruparse con tanta fuerza a modo de convertirse en una unidad, como granos de café atrapados. en una tolva.
La investigación de Fredberg se centró en las células de los pulmones, pero Friedl pensó que sus propias células cancerosas migratorias también podrían estar bloqueadas.
Pronto publicó uno de los primeros artículos que aplicaba el concepto de atasco a mediciones experimentales de células cancerígenas.
Los físicos siempre han proporcionado a los médicos herramientas para combatir tumores, como la radiación y los haces de protones. Pero solo recientemente alguien ha considerado seriamente la noción de que los conceptos puramente físicos pueden ayudarnos a entender la biología básica de uno de los fenómenos más letales del mundo.
En los últimos años, los físicos que estudian la metástasis han generado predicciones sorprendentemente precisas sobre el comportamiento celular.
Aunque es temprano, los defensores son optimistas de que las transiciones de fase, tal como la interferencia, jugarán un papel cada vez más importante en la lucha contra el cáncer.
El índice del Atasco
En el sentido más amplio, los principios físicos se han aplicado al cáncer desde mucho antes de que existiera la física como disciplina.
El médico griego antiguo Hipócrates dio nombre al cáncer cuando se refirió a él como un "cangrejo", comparando la forma de un tumor y sus venas circundantes a un caparazón y patas.
Pero esos tumores sólidos no matan a más de 8 millones de personas anualmente.
Una vez que las células tumorales se activan por sí mismas y se metastizan a nuevos sitios en el cuerpo, las drogas y otras terapias raramente hacen más que prolongar la vida de un paciente durante algunos años.
Los biólogos a menudo ven el cáncer principalmente como un programa genético que salió mal, con mutaciones y cambios epigenéticos que producen células que no se comportan de la manera en la que deberían:
Los genes asociados con la división celular y el crecimiento pueden reaparecer, y los genes para la muerte celular programada pueden ser rechazados.
Sin embargo, para un número pequeño pero creciente de físicos, el cambio de forma y los cambios de comportamiento en las células cancerosas no evocan un programa genético errante sino una transición de fase.
La fase de transición-un cambio en la organización interna de un material entre estados ordenados y desordenados- es un concepto fundamental en física.
Cualquiera que haya visto derretirse el hielo o hervir agua ha sido testigo de una fase de transición. Los físicos también han identificado tales transiciones en imanes, cristales, pájaros en bandada e incluso células (y componentes celulares) colocados en entornos artificiales.
Pero en comparación con un material homogéneo como agua o un imán, o incluso una colección de células idénticas en un plato, el cáncer es un desastre.
Los cánceres varían ampliamente según el individuo y el órgano en el que se desarrollan. Incluso un único tumor comprende un amasijo de células alucinantes con diferentes formas, tamaños y composiciones de proteínas. Tales complejidades pueden hacer que los biólogos desconfíen de un marco teórico general.
Pero no intimidan a los físicos.
En una demostración de este enfoque, los físicos Andrea Liu, ahora de la Universidad de Pensilvania, y Sidney Nagel, de la Universidad de Chicago, publicaron un breve comentario en Nature sobre el proceso de atascos en 1998.
Describieron ejemplos familiares: atascos de tráfico, pilas de arena y granos de café pegados en una tolva de la tienda de comestibles.
Estos son todos elementos individuales que se mantienen unidos por una fuerza externa para que se asemejen a un sólido. Liu y Nagel propusieron la provocadora sugerencia de que interferir podría ser una transición de fase previamente no reconocida, una noción que los físicos, después de más de una década de debate, ha sido ahora aceptada.
Aunque no es la primera mención de atasco en la literatura científica, el trabajo de Liu y Nagel desencadenó lo que Fredberg llama "un diluvio" entre los físicos. (El documento ha sido citado más de 1,400 veces).
Fredberg se dio cuenta de que las células del tejido pulmonar, del que había pasado la mayor parte de su carrera estudiando, están estrechamente empaquetadas de forma similar a los granos de café y la arena.
En 2009, él y sus colegas publicaron el primer artículo que sugería que la interferencia podría mantener las células en los tejidos en su lugar, y que una transición desagradable podría movilizar algunas de esas células, una posibilidad que podría tener implicaciones para el asma y otras enfermedades.
Lucy Reading-Ikkanda para la revista Quanta
El documento apareció en medio de un creciente reconocimiento de la importancia de la mecánica, y no solo de la genética, en la dirección del comportamiento celular, dijo Fredberg.
Lisa Manning, física de la Universidad de Syracuse, leyó el documento de Fredberg y decidió poner su idea en acción. Ella y sus colegas usaron un modelo bidimensional de células que están conectadas a lo largo de los bordes y en los vértices, llenando todo el espacio.
El modelo arrojó un parámetro de orden, un número mensurable que cuantifica el orden interno de un material, que llamaron el "índice de forma".
El índice de forma relaciona el perímetro de una porción bidimensional de la celda y su área de superficie total.
Fredberg vio que las células pulmonares con un índice de forma por encima de 3.81 comenzaron a movilizarse y a apretarse unas a otras.
La predicción de Manning,
Un oficial de programa del programa de Ciencias Físicas en Oncología del Instituto Nacional del Cáncer se enteró de los resultados y alentó a Fredberg a realizar un análisis similar con células cancerosas.
El programa le ha dado fondos para buscar firmas de bloqueo en las células de cáncer de mama.
Mientras tanto, Josef Käs, un físico de la Universidad de Leipzig en Alemania, se preguntó si la interferencia podría ayudar a explicar el desconcertante comportamiento de las células cancerosas.
Sabía por sus propios estudios y por los de otros que los tumores de mama y cervicales, aunque en su mayoría rígidos, también contienen células blandas y móviles que fluyen hacia el entorno circundante.
Si una transición des-atascante estaba fluidificando estas células cancerígenas, Käs inmediatamente previó una posible respuesta:
Quizás un análisis de biopsias basado en mediciones del estado de bloqueo de las células tumorales, en lugar de un procedimiento de inspección visual de casi un siglo de antigüedad, podría determinar si un tumor está por metastatizar.
Käs ahora está usando una herramienta basada en láser para buscar firmas de bloqueo en tumores, y espera tener resultados a finales de este año.
En un estudio separado que recién comienza, él está trabajando con Manning y sus colegas en Syracuse para buscar transiciones de fase no solo en las células cancerosas, sino también en la matriz de fibras que rodea a los tumores.
De manera más especulativa, Käs piensa que la idea también podría generar nuevas avenidas para terapias que son más suaves que el enfoque de shock y temor que los médicos suelen utilizar para someter un tumor.
Sin embargo, Käs se apresura a aclarar que no está seguro de cómo un médico induciría la interferencia.
Cooperadores Desechados
Más allá de la clínica, el atasco podría ayudar a resolver un creciente debate conceptual en la biología del cáncer, dicen los defensores.
Los oncólogos han sospechado durante varias décadas que la metástasis generalmente requiere una transición entre las células epiteliales adhesivas, que constituyen la mayor parte de los tumores sólidos, y las células mesenquimales más delgadas y móviles que a menudo se encuentran circulando solas en los torrentes sanguíneos de los pacientes con cáncer.
Sin embargo, a medida que cada vez más estudios arrojan resultados que muestran actividad similar a la de los cúmulos de células migratorias de Friedl, los investigadores comenzaron a cuestionar si las células mesenquimatosas individuales, que Friedl llama "jinetes solitarios", podrían ser realmente las principales culpables. enfermedad metastásica que mata a millones.
Algunos creen que interferir podría ayudar a que la oncología salga de este atasco conceptual. Una transición de fase entre los estados atascados y no atascados podría fluidizar y movilizar las células tumorales como grupo, sin requerir que se transformen de un tipo de célula a uno drásticamente diferente, dijo Friedl.
Esto podría permitir que las células metastásicas cooperen entre sí, lo que potencialmente les daría una ventaja al colonizar un nuevo sitio.
La clave para desarrollar esta idea es permitir un rango de estados celulares intermedios entre dos extremos.
Las sugerencias de estados intermedios entre el epitelio y el mesenquimal también están surgiendo de la investigación de la física no motivada por los conceptos de transición de fase.
Herbert Levine, un biofísico de la Universidad Rice, y su difunto colega, Eshel Ben-Jacob de la Universidad de Tel Aviv crearon recientemente un modelo de metástasis basado en conceptos tomados de dinámicas no lineales.
Predice la existencia de grupos de células circulantes que tienen rasgos de células epiteliales y mesenquimales.
Los biólogos del cáncer nunca han visto tales estados celulares transitorios, pero algunos ahora los buscan en estudios de laboratorio.
Fase de Transición de la Biología
Los modelos de bloqueo de células, aunque son útiles, permanecen imperfectos.
Por ejemplo, los modelos de Manning se han limitado a dos dimensiones hasta ahora, a pesar de que los tumores son tridimensionales. Manning está trabajando actualmente en una versión tridimensional de su modelo de movilidad celular.
Hasta ahora, parece predecir una transición de fluido a sólido similar a la del modelo 2-D, dijo.
Además, las células no son tan simples como los granos de café.
Las células en un tumor o tejido pueden cambiar sus propias propiedades mecánicas de maneras a menudo complejas, utilizando programas genéticos y otros circuitos de retroalimentación, y si la interferencia es una base conceptual sólida para aspectos del cáncer, deberá dar cuenta de esta capacidad.
Weaver también dijo que las predicciones hechas por los modelos de atasco se asemejan a lo que los biólogos llaman extrusión, un proceso mediante el cual las células epiteliales muertas salen del tejido atestado, cuya disfunción ha sido recientemente implicada en ciertos tipos de cáncer.
Manning cree que la interferencia celular probablemente proporcione una explicación mecánica general para muchas de las conductas celulares involucradas en el cáncer, incluida la extrusión.
Los modelos de tejido que llenan espacio como el que utiliza Manning, que producen el comportamiento de bloqueo, también tienen problemas para explicar todos los detalles de cómo las células interactúan con sus vecinos y con su entorno, dijo Levine.
Él ha tomado un enfoque diferente, modelando algunas de las diferencias en la forma en que las células pueden reaccionar cuando están siendo atascadas por otras células.
Manning reconoce que interferir solo no puede describir todo lo que sucede en el cáncer, pero al menos en ciertos tipos de cáncer, pudiera jugar un papel importante, dijo.
Con esto en mente, los físicos han sugerido otros enfoques novedosos para comprender el cáncer.
Varios físicos, incluidos,
...han publicado trabajos teóricos que sugieren formas en que las transiciones de fase podrían ayudar a explicar aspectos del cáncer y cómo los experimentadores podrían prueba tales predicciones.
Otros, sin embargo, sienten que las fases transición pueden no ser la herramienta correcta.
Robert Austin, un físico biológico de la Universidad de Princeton, advierte que las transiciones de fase pueden ser sorprendentemente complejas.
Incluso para un caso aparentemente elemental, como el agua helada, los físicos todavía tienen que calcular exactamente cuándo ocurrirá una transición, señala, y el cáncer es mucho más complicado que el agua.
Y desde un punto de vista práctico, todos los trabajos de teoría en el mundo no harán una diferencia si los físicos no pueden hacer que los biólogos y los clínicos se interesen en sus ideas. El atasco es un tema candente en física, pero la mayoría de los biólogos aún no han oído hablar de él, dijo Fredberg.
Las dos comunidades pueden hablar entre sí en talleres de física y cáncer durante las reuniones organizadas por la American Physical Society, la Asociación Estadounidense de Investigación del Cáncer o el Instituto Nacional del Cáncer.
Pero las diferencias de idioma y cultura permanecen.
Esas lagunas se reducirán si el bloqueo y la teoría de la fase de transición continúan explicando con éxito lo que los investigadores ven en las células y tejidos, dijo Fredberg.
Y eso, dijo Friedl, les dará a los biólogos una nueva y poderosa herramienta conceptual.
|
