|
por Erika
Check Hayden
traducción de
Adela Kaufmann
Están resultando ser inofensivos.
Al año siguiente, Sonia fue examinada y se encontró que tenía una copia del gen de la proteína prión PRNP con la misma falla genética - D178N - que probablemente había causado la enfermedad de su madre. Era una verdadera sentencia de muerte: la edad promedio del inicio es de 50, y la enfermedad progresa rápidamente.
Pero era una sentencia que Vallabh, entonces de 26 años, iba a aceptar sin luchar.
Así que ella y su marido, Eric Minikel, renunciaron a sus respectivas carreras de derecho y consultoría de transporte para convertirse en estudiantes graduados en biología.
Su objetivo era aprender todo lo posible sobre el insomnio familiar
fatal y qué es lo que, en todo caso, podría hacerse para detenerlo. Una
de las tareas más importantes fue determinar si la mutación D178N
causaba definitivamente la enfermedad.
Muchas de esas asociaciones son sólidas, pero las puntuaciones de las mutaciones que una vez sugirieron ser peligrosas o incluso mortales, están resultando ser inocuas.
Estos lobos con piel de oveja están siendo desenmascarados gracias a uno de los más grandes estudios de genética que alguna vez se llevaron a cabo:
ExAC es una idea simple. Combina las secuencias de la región codificante de proteínas del genoma - el exoma - de más de 60,000 personas en una sola base de datos, permitiendo a los científicos comparar y comprender lo variable que son.
Sin embargo, el recurso está teniendo un tremendo impacto en la investigación biomédica. Además de ayudar a los científicos a tirar falsos vínculos a la enfermedad genética, está generando nuevos descubrimientos.
Al mirar más de cerca la frecuencia de mutaciones en diferentes poblaciones, los investigadores pueden obtener una perspectiva de lo que muchos genes hacen y cómo funcionan productos proteicos.
En lugar de comenzar con una enfermedad o rasgo y trabajando hacia atrás para encontrar sus bases genéticas, los investigadores pueden comenzar con mutaciones que parecen que deberían tener un efecto interesante e investigar lo que podría estar sucediendo en las personas que los albergan.
ExAC también está proporcionando una mejor información para las familias que enfrentan diagnósticos genéticos.
D178N, por ejemplo, era fuertemente sospechoso de causar enfermedad priónica, ya que se había visto en varias personas con la enfermedad y rara vez en otros lugares. Pero antes de ExAC, nadie realmente tenía el poder de ver cuán raro era.
Si aparece en las personas más frecuentemente que las enfermedades priónicas, eso significaría que el riesgo de contraer la enfermedad de Vallabh es mucho menor de lo previsto.
Recolección de datos
ExAC nació de la frustración.
En 2012, el genetista Daniel MacArthur estaba empezando su primer laboratorio, en el Hospital General de Massachusetts (MGH) de Boston.
Quería encontrar mutaciones genéticas que causan enfermedades musculares raras, y necesitaba dos cosas:
Si una mutación fuera más común en las personas con un trastorno que en los controles sanos, era lógico pensar que la mutación era una causa probable.
El problema era que MacArthur no podía encontrar suficientes secuencias de las personas no afectadas. Necesitaba un montón de exomas, y aunque los investigadores habían estado secuenciándolas por los miles, los conjuntos de datos existentes no eran lo suficientemente grandes.
Nadie había recopilado lo suficiente en un solo recurso combinado, estandarizado.
Así MacArthur empezó a preguntar a sus colegas para compartir sus datos con ellos.
Él era muy adecuado para la tarea:
También tenía una posición con el Instituto Broad en Cambridge, Massachusetts, una fuente inagotable de secuenciación del genoma.
MacArthur convenció a los investigadores a compartir los datos de decenas de miles de exomas con él; la mayoría estaban de alguna manera conectados con el Instituto Broad.
Todo lo que quedaba era analizar los datos, pero esa no era una tarea trivial. Aunque los genes habían sido secuenciados, los datos en bruto se analizaron usando diferentes tipos de software - incluyendo algunos que estaban fuera de fecha.
Si un individuo en la colección mostraba una mutación rara, podría ser real - o podría ser un artefacto de cómo los diferentes programas 'llamados' las bases internas, juzgando si eran,
MacArthur necesitaba algo que normalizaría este gigantesco conjunto de datos.
Broad había desarrollado un software que extraía-genomas, pero no estaba a la altura de la tarea de batir a través de la enorme cantidad de datos incluidos en ExAC.
Así que el equipo de MacArthur trabajó estrechamente con los programadores generales para poner a prueba el software y ampliar sus capacidades.
Interés personal
Mientras esto sucedía, en abril de 2013, Vallabh estaba aprendiendo cómo trabajar con células madre en el MGH mientras Minikel estudiaba la bioinformática.
Minikel se reunió con MacArthur para el almuerzo y explicó su curiosidad y la de Vallabh acerca de si existía el D178N en personas sanas. Admite que estaba impresionado por la reputación de MacArthur.
Ambos subieron al laboratorio de MacArthur, donde el bioinformático Monkol Lek realizó una búsqueda sobre los datos ExAC que habían sido analizados hasta el momento - en cerca de 20,000 exomas.
No vieron la mutación de Vallabh. Esa no era una buena noticia, pero más optimistas acerca de la exploración de los datos, Minikel se unió al laboratorio de MacArthur.
En junio de 2014, el equipo de MacArthur y sus colaboradores tenían un conjunto de datos que confiaban en - exomas de 60,706 personas representando a diversos grupos étnicos, que cumplían con ciertos umbrales de salud y consentimiento.
Lanzaron ExAC ese mes de octubre en la reunión anual de la Sociedad Americana de Genética Humana (SAG), en San Diego, California. Inmediatamente, los investigadores y los médicos reconocieron que los datos podrían ayudar a la refundición de su comprensión de los riesgos genéticos.
Muchos estudios de asociación de la enfermedad, sobre todo en los últimos años, han identificado mutaciones patógenas simplemente porque los científicos que realizaban los análisis de un grupo de personas con un trastorno encontraron mutaciones que parecían ser las culpables, pero no las encontraron en personas sanas.
Pero es posible que no estaban buscando lo suficiente, o en las poblaciones adecuadas. La base de datos de genética ”sana" ha tendido a provenir principalmente de personas de ascendencia europea, que pueden sesgar los resultados.
En agosto de este año, el grupo de MacArthur publicó 1 su análisis de los datos ExAC en Nature, revelando que muchas mutaciones que se creían perjudiciales probablemente no lo son.
En un análisis, el grupo identificó 192 variantes que se había pensado previamente que eran patógenos, pero resultaron ser relativamente comunes. Los científicos revisaron los documentos sobre estas variantes, buscando indicios plausibles que, efectivamente causaron la enfermedad, pero pudieron encontrar pruebas sólidas de sólo nueve de ellos.
La mayoría son benignos en realidad, de acuerdo con los estándares establecidos por el Colegio Americano de Medicina Genética y Genómica (ACGM), y muchos ahora se han reclasificado como tal.
Un trabajo similar promete tener un impacto directo en la práctica médica.
En un documento complementario, 2 el genetista Hugh Watkins de la Universidad de Oxford, Reino Unido, analizó los genes asociados con ciertos tipos de miocardiopatía que causan debilitamiento gradual del músculo del corazón.
Sin ser detectados, pueden conducir a la muerte súbita, y se ha vuelto bastante común examinar a los familiares de las personas con las condiciones de mutaciones genéticas asociadas con ellos.
Aquellos encontrados de tener un riesgo genético eran a veces aconsejados de conseguir un desfibrilador implantado, que proporciona descargas eléctricas al corazón si éste parece estar latiendo de forma anormal.
Watkins chequeó la base de datos ExAC para obtener información sobre los genes que han sido asociados con estas enfermedades del corazón, y encontró que muchas mutaciones son demasiado comunes entre las personas sanas de ser patógenos.
Alrededor de 60 genes han sido implicados como albergando mutaciones patógenas que causan una forma de la enfermedad; El análisis de Watkins reveló que 40 de estos probablemente no llevan ningún vínculo.
Esto era preocupante. "Si usted tiene un riesgo genético que usted cree que está prediciendo la enfermedad, pero no lo está, puede terminar haciendo cosas drásticas que pueden dañar a alguien", dice Watkins.
Incluso algunas de las mutaciones que parecen ser fiables relacionadas con la enfermedad no son una apuesta segura – tal como aquellas de PRNP.
Definitivamente, hay mutaciones en el gen que causa la enfermedad, pero algunas variantes podrían no ser patógenos o podrían elevar el riesgo sólo ligeramente (ver 'The Deadly Mutations that Weren't').
Para averiguar el estado de D178N, Vallabh y Minikel reunieron datos genéticos de más de 16,000 personas que habían sido diagnosticados con enfermedades priónicas, y los compararon con los datos de casi 600,000 otras, incluidos los participantes ExAC. 3
La pareja se encontró que 52 personas en ExAC tenían mutaciones PRNP que se han relacionado con enfermedades priónicas, pero basados en la prevalencia de la enfermedad, habrían esperado ver tal vez dos.
Minikel calcula que algunas de estas mutaciones letales supuestamente elevaban ligeramente el riesgo de enfermedad priónica de una persona; algunos parecían no estar relacionados con la enfermedad priónica en absoluto.
Este trabajo proporciona una visión para la gente como Alice Uflacker.
En 2011, el padre de Uflacker, Renan, murió a causa de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, una enfermedad priónica que causa un rápido deterioro mental y físico. Tenía 62 años. Alice descubrió que llevaba una mutación PRNP llamada V210I, que había sido relacionada con la enfermedad de su padre en estudios previos.
Tres años más tarde, ella aprendió de Minikel que la mutación confiere, a lo sumo, un pequeño riesgo de la enfermedad. La información era muy útil, y el resultado lógico; su abuela había vivido a 93 a pesar de tener la misma mutación.
Vallabh y Minikel no encontrarían tal alivio, sin embargo. D178N estuvo ausente de los otros genomas que consultaron, y sigue siendo altamente probable que cause enfermedad priónica.
Minikel y Vallabh ya habían empezado a sospechar tanto, a medida que Minikel excavaba en los datos.
Nocaut humanos
ExAC está revelando mucho acerca de los genes a través de la frecuencia de las mutaciones.
MacArthur y su equipo encontraron 1 de 3,200 genes que casi nunca mutan seriamente en ninguno de los genomas ExAC - una señal de que estos genes son importantes. Y, sin embargo el 72% de ellos nunca antes han sido relacionados con la enfermedad. Los investigadores están ansiosos por estudiar si algunos de estos genes tienen partes no apreciadas en la enfermedad.
Por el contrario, el grupo ha encontrado cerca de 180,000 casos de mutaciones tan graves que vuelven sus productos proteicos completamente inactivos. Los científicos han estudiado durante mucho tiempo los genes, noqueándolos en animales tales como ratones, de modo que no funcionen.
Al observar los síntomas que se desarrollan, pueden estudiar lo que hacen los genes. Pero eso nunca ha sido posible en los seres humanos.
Ahora, los investigadores están ansiosos por estudiar estos noqueos naturales humanos naturales para comprender lo que pueden revelar acerca de cómo se desarrollan las enfermedades o cómo pueden ser curados. MacArthur y otros investigadores se están preparando para dar prioridad a que los genes humanos noqueados para el estudio y cómo contactar con las personas que los portan para más estudios.
Pero tendrá que esperar hasta que se complete la segunda fase de ExAC.
Cuando sea presentado en la reunión de SAG en Vancouver, Canadá, este mes, va a duplicar el tamaño del conjunto de datos de 135,000 exomas e incluirá unas 15,000 secuencias de todo el genoma, lo que debería permitir a los investigadores explorar las mutaciones en las regiones reguladoras del genoma que son no capturadas por secuenciación del exoma.
ExAC se está convirtiendo en una herramienta estándar en la genética médica.
Los laboratorios clínicos de todo el mundo ahora revisarán antes de decirle a un paciente que un fallo en particular en su genoma podría estar enfermándolos. Si la mutación es común en ExAC, es poco probable que sea nocivo.
La genetista Leslie Biesecker en edel Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano en Bethesda, Maryland, dice que su laboratorio utiliza ExAC diariamente en el cuidado del paciente.
Él y otros genetistas ahora se están embarcando en un minucioso cálculo con la literatura genética que probablemente tomará años.
ExAC también ha llevado a casa un punto que Goldstein y otros investigadores han hecho en repetidas ocasiones:
Ahora hay un nuevo impulso para incluir grupos sub-representados en los estudios previstos enlazando la genética y la información de salud en un gran número de personas, tales como la Iniciativa de Medicina de precisión estadounidense.
Para Vallabh y Minikel, ExAC proporciona una confirmación desalentadora, pero también una prometedora idea.
Los estudios de Minikel han identificado 3 a tres personas en ExAC con mutaciones que deben silenciar una de las dos copias del gen de la proteína priónica. Si son capaces de vivir con una cantidad limitada de funcionamiento de la proteína, tal vez un fármaco podría silenciar la proteína defectuosa en Vallabh, evitando la agregación de priones y la progresión de la enfermedad, sin efectos secundarios peligrosos.
Minikel se puso en contacto con uno de los individuos, un hombre en Suecia, que accedió a donar algunas células para la investigación.
Minikel y Vallabh se han unido ahora el laboratorio bioquímico de Stuart Schreiber en el Instituto Broad, donde están trabajando a tiempo completo para encontrar fármacos candidatos para el tratamiento de las enfermedades priónicas.
La pareja ejemplifica el reto de traducir los datos ExAC en beneficios clínicos reales.
Su situación no podía ser más ilustrativa de lo que está en juego: Vallabh tiene ahora 32 años de edad - sólo 20 años más joven de lo que era su madre cuando murió.
Ella no tiene tiempo que perder.
Referencias
|
|||||||||||
