por Grace Huckins

11 Diciembre 2023

del Sitio Web Wired

 

 

 

 

KEITH CHAMBERS

SCIENCE PHOTO LIBRARY

Getty Images
 

 


Cómo los científicos pueden reutilizar

un sistema inmunitario bacteriano

para alterar el ADN y fabricar

desde insulina barata

hasta maíz con más almidón...

 



En los primeros tiempos de la edición genética, los biólogos disponían de una herramienta molecular similar a una imprenta.

 

Eso quiere decir que alterar el ADN era un proceso engorroso y laborioso que consistía en cargar genes en virus destinados a células target.

Había que cruzar los dedos...

Hoy en día, los científicos disponen del equivalente genético de Microsoft Word y están empezando a editar el ADN casi con la misma facilidad con la que los ingenieros de software modifican el código.

 

¿Cuál fue el acontecimiento que precipitó todo esto?

 

Llamémosle el gran terremoto, CRISPR, de 2012...

 

 

 


¿Qué es CRISPR?

Si te preguntas "¿Qué es CRISPR?", la respuesta breve es que,

se trata de una nueva y revolucionaria clase de herramienta molecular que los científicos pueden utilizar para dirigir y cortar con precisión cualquier tipo de material genético.

Los sistemas CRISPR son los métodos más rápidos, sencillos y baratos que los científicos han tenido nunca para manipular el código de la vida en cualquier organismo de la Tierra, incluidos los humanos.

 

Es, sencillamente, la primera tecnología realmente capaz de cambiar la química fundamental de lo que somos.

La respuesta larga es que CRISPR son las siglas en inglés de Repeticiones Palindrómicas Agrupadas Regularmente Espaciadas (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats).

 

Un sistema CRISPR consiste en una proteína con capacidad para cortar secuencias y una guía GPS genética. Estos sistemas evolucionaron de forma natural en el reino bacteriano para recordar y defenderse de los virus invasores.

 

Pero los investigadores descubrieron hace poco que podían reutilizar ese sistema inmunitario primigenio para alterar genomas con precisión, lo que ha desencadenado un boom multimillonario en el "hackeo" del ADN.

Todas las industrias están invirtiendo grandes cantidades de dinero en CRISPR: la farmacéutica, la agricultura, la energía, la fabricación de materiales; incluso los productores de marihuana quieren participar.

 

Las empresas utilizan CRISPR para crear,

  • cultivos que combatan el cambio climático

  • algas que produzcan biocombustible

  • mosquitos que se autodestruyan

  • posibles 'tratamientos' contra el Covid-19...

Los investigadores académicos han adoptado CRISPR casi universalmente para comprender mejor la biología de sus organismos modelo.

 

Esta bonanza del biohacking se apoya en una cadena de suministro de CRISPR cada vez más concurrida:

empresas que crean herramientas de diseño de editores de genes y envían ARN guía sintéticos o líneas celulares pre-CRISPR a las puertas de estas empresas.

Hasta ahora, sin embargo, muy pocos productos mejorados con CRISPR han llegado a las manos de los consumidores.

 

En su lugar, titulares hiperbólicos han cacareado las mayores esperanzas y temores de la sociedad por la tecnología, desde salvar especies casi extintas hasta encender una carrera armamentística de superbebés.

En noviembre de 2018, un científico chino llamado He Jiankui asombró al mundo con afirmaciones de que había usado CRISPR con los primeros humanos en un experimento plagado de violaciones éticas.

 

El escándalo que se desencadenó rápidamente despertó a los científicos y funcionarios gubernamentales del mundo para abordar la necesidad ahora urgente de averiguar cómo regular una tecnología tan poderosa.

 

Puede que CRISPR haya creado niños de diseño más rápido de lo que nadie creía posible. Pero aún queda mucho para acabar con las enfermedades, el hambre o el cambio climático. Quizá nunca lo haga...

 

Sin embargo, CRISPR ya está empezando a remodelar el mundo físico que nos rodea de formas mucho menos radicales.




La Historia de CRISPR

Todo empezó con el yogur.

 

Para fabricarlo, los productores de lácteos han empleado durante mucho tiempo la ayuda de la Streptococcus thermophilus, una bacteria que engulle la lactosa de la leche y expulsa ácido láctico.

 

Sin embargo, no fue sino hasta 2005 cuando un joven microbiólogo llamado Rodolphe Barrangou descubrió que la S. thermophilus contenía extraños trozos de secuencias repetidas de ADN y que esas secuencias la mantenían a salvo de los virus que pueden atacarla y estropearla.

 

Si la thermophilus desaparece, pueden entrar bacterias más nocivas y alimentarse de la lactosa, arruinando el producto.

Al poco tiempo, DuPont compró la empresa danesa para la que trabajaba Barrangou y empezó a utilizar cepas portadoras de este "CRISPR natural" para proteger todos sus cultivos de yogur y queso.

 

Dado que DuPont posee alrededor del 50% del mercado mundial de cultivos lácteos, es probable que ya hayas comido queso optimizado para CRISPR en tu pizza.

 

3 usos de CRISPR no relacionados con la edición genética
 

Diagnóstico de enfermedades
Los virus actúan convirtiendo las células en pequeñas fábricas de ADN.

 

Una prueba basada en CRISPR podría detectar ese ADN extraño en una gota de sangre, saliva u orina y decirte en cuestión de minutos si tienes dengue, fiebre amarilla o el nuevo coronavirus circulando por tu cuerpo.

 


Antihongos
Cada año, los hongos acaban con un tercio de los cultivos.

 

Los paneles CRISPR, afinados para identificar a los peores delincuentes, podrían ayudar a los agricultores a salvar sus cosechas antes de que aparezca la plaga.

 


Bichos bomba
Debido a su uso excesivo, el arsenal mundial de antibióticos está perdiendo eficacia.

 

Los nuevos fármacos con base en CRISPR, que solo atacan a los bichos malos, dejarían intacto el microbioma y ayudarían a combatir la resistencia a los antibióticos.

 

Mientras tanto, los costos de la secuenciación genética caían en picada y los investigadores de todo el mundo ensamblaban los genomas de las bacterias.

 

Al hacerlo, encontraron CRISPR por todas partes: más de la mitad del reino bacteriano resultó tenerlas. A menudo, esas secuencias estaban flanqueadas por un conjunto de genes que codificaban una clase de enzimas de restricción llamadas "endonucleasas".

 

Los científicos sospechaban que estaban implicadas en este sistema inmunitario primitivo, pero ¿cómo exactamente?

 

El descubrimiento clave vino de un bicho especialmente desagradable, el que causa la faringitis estreptocócica. Su sistema CRISPR producía dos secuencias de ARN que se unían a una endonucleasa con forma de almeja llamada Cas9.

 

Como un GPS genético, esas secuencias dirigían la enzima a una cadena de ADN complementaria a las secuencias de ARN. Cuando llegaba allí, Cas9 cambiaba de forma, agarraba el ADN y lo partía en dos.

 

Los biólogos moleculares que hicieron este descubrimiento, Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier, demostraron el corte programable de CRISPR en tramos circulares de ADN que flotaban en tubos de ensayo.

 

Publicaron su trabajo (A Programmable Dual-RNA - GuidedDNA Endonuclease in AdaptiveBacterial Immunity) en Science en 2012, no sin antes patentar la tecnología como herramienta de ingeniería genética. Si se cambia la guía de ARN, se puede enviar Cas9 a cualquier parte, por ejemplo, al gen que causa la enfermedad de Huntington, y cortarlo.

 

CRISPR, se dieron cuenta, sería el desplazamiento por curvatura, o warp drive, de un biólogo molecular.

 

Seis meses después, un biólogo molecular del Instituto Broad del MIT y Harvard, llamado Feng Zhang, publicó un artículo en Science que demostraba que CRISPR-Cas9 también podía editar células humanas.

 

De hecho, con las guías genéticas adecuadas, se puede hacer CRISPR prácticamente con cualquier cosa. Eso significaba que podría emplearse en medicamentos de nueva generación capaces de eliminar defectos genéticos y potenciar las defensas naturales del organismo contra el cáncer. Y eso significaba mucho dinero.

 

Como era de esperar, se desplegó una batalla por las patentes que aún continúa.

 

Los pioneros de CRISPR fundaron tres empresas con licencias exclusivas para explotar CRISPR-Cas9 para curar enfermedades humanas; una de ellas comenzó sus primeros ensayos en humanos a principios de 2019.

 

La incertidumbre sobre quién tendrá finalmente la propiedad de la tecnología ha hecho poco para frenar el apetito por todo lo relacionado con CRISPR.

 

En todo caso, ha desatado una avalancha de interés en el desarrollo de herramientas competidoras y adyacentes que prometen refinar y ampliar aún más el ya amplio potencial de CRISPR.

 

Muchas de las luminarias fundadoras del campo también han formado, o están asesorando actualmente, empresas que trabajan para reducir el costo y la mano de obra asociados con la edición de genes, para que sea accesible para todos.

 

Pero en noviembre de 2018, al menos algunos de ellos recibieron una lección sobre cómo se ve realmente la democratización de CRISPR.

 

En la víspera de la Segunda Cumbre Internacional sobre Edición Genética Humana, se conoció la noticia de que el científico chino llamado He Jiankui, que tenía previsto hablar en la reunión, había estado reclutando parejas en un esfuerzo por crear los primeros bebés CRISPR.

 

Horas más tarde, el propio He Jiankui colgó en YouTube videos promocionales en los que afirmaba haberlo hecho ya:

"Dos preciosas niñas chinas, Lulu y Nana, vinieron llorando al mundo tan sanas como cualquier otro bebé hace unas semanas",

...con la única diferencia de que a las gemelas se les había inyectado CRISPR cuando aún eran embriones, en un esfuerzo por eliminar un gen llamado CCR5 y hacerlas resistentes al VIH.

 

En una presentación en la cumbre, unos días después, He aportó más pruebas de su experimento, que parece haber llevado a cabo en gran parte en secreto, y reveló que había un segundo embarazo en curso.

 

Entre las páginas de su documentación clínica había notas que indicaban que había encargado los componentes de CRISPR a empresas biotecnológicas estadounidenses, infringiendo sus políticas de "uso exclusivo en investigación".

 

Estas empresas se unieron al coro de indignación y condena casi unánime del trabajo de He por parte de la comunidad científica.

 

Jennifer Doudna se declaró "horrorizada", Feng Zhang pidió una moratoria inmediata de la implantación de embriones modificados genéticamente y más de 100 científicos chinos firmaron una carta en la que tachaban el estudio de "locura"; en pocos días, He fue despedido de su puesto en la universidad y se suspendieron todas sus actividades investigativas.

 

Una investigación posterior de las autoridades gubernamentales concluyó que He había infringido la legislación china, y fue condenado a tres años de cárcel.

A principios de 2023 regresó a sus estudios...

A medida que van apareciendo nuevas revelaciones, los responsables políticos se apresuran a establecer algunas normas básicas para este nuevo mundo de CRISPR.

 

Tras la debacle de He, China creó un nuevo comité nacional de ética con amplias competencias sobre todas las biotecnologías médicas de alto riesgo.

 

Se encargará de hacer cumplir las nuevas directrices de investigación clínica del país, publicadas en febrero. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha reunido un grupo para elaborar normas mundiales que los gobiernos puedan seguir.

 

A finales del año pasado, el gobierno ruso citó el consejo de este panel cuando prohibió a un científico ruso crear bebés CRISPR.

 

Según la normativa vigente en Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) tiene prohibido estudiar la posibilidad de iniciar un embarazo con embriones modificados genéticamente.

 

Sin embargo, el Congreso tiene que renovar esta prohibición todos los años, que se suprimió por un breve período de tiempo antes de que se restableciera.

 

Dada la inverosimilitud de un consenso mundial sobre cómo hacer avanzar la tecnología de forma responsable, la tarea recaerá probablemente en los distintos países, y parece poco probable que todos ellos establezcan normativas igual de estrictas.

 

Pero los científicos que esperan seguir adelante con la modificación de las futuras generaciones de seres humanos pueden tener algo más de lo que preocuparse que de la política.

 

Tres equipos distintos demostraron que CRISPR puede tener efectos catastróficos no deseados, como la eliminación de grandes fragmentos de ADN, cuando se utiliza para modificar genéticamente embriones humanos.

 

Aunque estos resultados aún no han sido revisados por 'expertos', sugieren que los científicos tienen un largo camino por recorrer antes de poder editar embriones humanos de forma segura, por no hablar de ética.

 

Pero la historia de otras industrias CRISPR, como los alimentos y los medicamentos, se ha movido a una velocidad distinta.

 

En mayo de 2023, salieron al mercado estadounidense los primeros alimentos CRISPR con una startup que utiliza la edición genética para hacer que las hojas de mostaza sean más apetecibles para los consumidores.

 

También en 2023, un nuevo experimento con CRISPR, probó trasplantes de órganos editados genéticamente en monos, y demostró que los riñones de cerdo podrían ser sustitutos de los escasos riñones de donantes humanos.

 

En noviembre, marcando un hito histórico, el Reino Unido se convirtió en el primer país en aprobar un fármaco con terapia de edición genética.

 

El tratamiento Casgevy usa Crispr para prevenir el dolor debilitante en pacientes con anemia falciforme. También elimina la necesidad de transfusiones de sangre periódicas en personas con beta talasemia.

 

A principios de diciembre se aprobó también en EE.UU. para los casos de anemia falciforme.

 

 

 

 

El Futuro de CRISPR

 

El camino se ha ido abriendo para la tecnología CRISPR en los últimos tiempos, por lo que cada vez con más frecuencia leeremos sobre ella.

 

CRISPR se integra poco a poco en el tejido de nuestra realidad física. Será la forma de resolver un problema, si ese problema es de naturaleza remotamente genética, por ejemplo, la fermentación industrial.

 

Con la ayuda de técnicas de ingeniería genética de la vieja escuela, los científicos ya han reprogramado microbios como E. Coli y la levadura de cerveza para convertirlos en fábricas capaces de producir desde insulina hasta etanol.

 

CRISPR ampliará rápidamente el catálogo de productos químicos, moléculas y materiales de diseño que pueden producir las biorrefinerías.

¿Concreto autorreparable?

 

¿Materiales de construcción vegetales resistentes al fuego y más ligeros que el aluminio?

 

¿Plásticos totalmente biodegradables...?

CRISPR no solo hace posible todo esto, sino también su producción a gran escala...

 

Pero no lo conseguiremos con las herramientas de que disponemos actualmente, por lo que los investigadores se apresuran a trazar el mapa de todas las extensiones del universo CRISPR.

 

En este momento, están recorriendo el mundo en busca de bacterias poco conocidas para secuenciarlas y retocando los sistemas ya descubiertos.

 

Están solicitando patentes para cada nueva nucleasa prometedora que encuentran, añadiéndola a una lista que seguramente se ampliará en la próxima década.

 

Cada nueva enzima no sólo mejorará los poderes de edición genética de CRISPR, sino que también ampliará sus capacidades mucho más allá de la manipulación del ADN.

 

Cortar y trocear no es lo único interesante que se puede hacer con el ADN.

 

Los nuevos sistemas CRISPR podrían activar y desactivar genes temporalmente, o vigilar el genoma para corregir mutaciones en tiempo real, sin necesidad de cortar.

El primero permitiría a los científicos tratar enfermedades humanas en las que hay demasiada o muy poca cantidad de una determinada sustancia, por ejemplo, insulina, sin alterar permanentemente el ADN del paciente.

 

El segundo podría evitar algún día enfermedades como el cáncer.

La especificidad de CRISPR, quizá más que su propio mecanismo de corte, inspirará aplicaciones que aún no podemos imaginar.

 

El asombroso clan de enzimas CRISPR


Cas9
Buena cortando ADN. Ya está siendo sustituida por nuevos editores de pares de bases con un control más preciso.
 

Cas12
Como Cas9 pero no tan descuidada. Deja extremos de ADN "pegajosos", con los que es más fácil trabajar al hacer ediciones.
 

Cas13 | La vaquera
Corta ARN, no ADN. Puede reducir los niveles de proteína sin cambiar permanentemente el genoma. Si se combina con una señal indicadora, se obtiene un diagnóstico.
 

Cas3 | La Devoradora
A Cas3 no le importa nada. No ofrece ningún mecanismo de reparación: una vez que encuentra la secuencia de ADN objetivo, empieza a cortar hasta que no queda ADN.
 

Casɸ | La pequeña
Mucho más pequeña que sus primas, Casɸ sigue siendo muy potente. Y su diminuto tamaño significa que es más fácil de empaquetar y enviar a las células.

 

Por el momento, los alcances sobre la anemia falciforme resultan impresionantes.

 

Los investigadores extrajeron células madre de pacientes, utilizaron CRISPR para reprogramarlas de modo que produjeran células sanguíneas sanas y las devolvieron al cuerpo.

 

Los científicos están trabajando para tratar el cáncer y el VIH con un método similar y han podido establecer su seguridad, pero no, por ahora, su eficacia.

 

Pero en ninguno de estos ensayos se insertó CRISPR directamente en el cuerpo de los pacientes, porque puede ser difícil administrar CRISPR a un órgano o tejido específico donde las agujas no llegan.

 

Aunque los científicos han ideado algunos métodos para hacerlo, estos enfoques pueden tener consecuencias potencialmente perjudiciales:

CRISPR, cuando se administra de esta forma, puede causar estragos en partes del genoma en las que nunca debería haber estado.

Estas modificaciones involuntarias, denominadas efectos "fuera de target", podrían en teoría impedir el correcto funcionamiento de los tejidos o desencadenar cánceres.

 

Uno de los principales objetivos de la investigación actual sobre CRISPR es averiguar cómo limitar estos efectos no deseados. Y los científicos han hecho algunos progresos materiales.

 

Un equipo de la Universidad Johns Hopkins creó una forma de CRISPR activada por luz, que puede desactivarse para limitar sus efectos no deseados.

 

Y los científicos están experimentando con otros métodos para administrar CRISPR en lugares concretos del cuerpo.

A una persona se le ha inyectado CRISPR directamente en la retina para curarle la ceguera...

Mientras tanto, los consumidores pueden esperar ver muy pronto más alimentos diseñados por CRISPR en las estanterías de los supermercados.

 

Dado que CRISPR no utiliza patógenos vegetales para manipular el ADN (el antiguo método de generación de OMG), el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) ha dado vía libre reglamentaria a los cultivos editados genéticamente, lo que puede permitir que,

la soja tolerante a la sequía y el maíz con almidón extra se incorporen a tus alimentos procesados favoritos sin ningún etiquetado adicional...

Es probable que frutas y verduras especiales sigan a los cultivos básicos:

la reducción de la carga reguladora y el bajo costo de CRISPR permitirán la entrada en el mercado de empresas que dan prioridad a los sentidos de los consumidores en lugar de a los resultados de los agricultores...

Ya han aparecido una docena de compañías emergentes que desafían a las Bayer/Monsanto, DowDupont/Pioneers del mundo.

 

Este aspecto democratizador de la tecnología con base en CRISPR, combinado con sus posibilidades comerciales casi ilimitadas, hace que hoy sea un buen momento para ser biólogos moleculares.

¿Quieres fabricar antibióticos que solo ataquen a los bichos malos sin acabar con todo el microbioma? Las empresas lo están haciendo.

 

¿Quieres hacer diagnósticos en papel que los médicos puedan llevar sobre el terreno para detectar enfermedades como el dengue, el zika o el coronavirus? Los laboratorios de investigación y las nuevas empresas también lo están haciendo.

Y a medida que surjan más herramientas, el ecosistema CRISPR se ampliará continuamente para apoyarlas, suministrarlas y optimizarlas.

 

Mientras algunos científicos trabajan para aplicar CRISPR a nuevos y sorprendentes problemas biológicos, otros se esfuerzan por generar herramientas más potentes y precisas para la edición de genes.

 

Algunos de estos inventos son mejoras del Crispr que conocemos y amamos:

Los editores primarios, por ejemplo, combinan Cas9 con transcriptasa inversa para crear una herramienta capaz de modificar con precisión fragmentos de ADN.

Pero otros dejan de lado por completo al CRISPR.

 

Los investigadores diseñaron un sistema totalmente nuevo para editar el ADN mitocondrial, que vive separado del resto de nuestro ADN en las células y puede transmitir varias enfermedades de madre a hijo.

 

Al igual que CRISPR, este nuevo sistema aprovecha la maquinaria de defensa natural de las bacterias; en este caso, una toxina que las bacterias pueden utilizar para matar cepas competidoras.

 

Y una nueva empresa ha puesto a punto una técnica para insertar largos tramos de ADN en el genoma, algo que actualmente está fuera del alcance de CRISPR.

 

CRISPR y otras herramientas de edición solo van a ser más potentes y, cuando lo sean, invitarán con razón a un mayor escrutinio y, probablemente, a una mayor regulación.

 

Científicos y legisladores tendrán que decidir,

si está bien acabar con toda una especie en nombre de la conservación y rescatar a otras de la extinción.

 

Tendrán que lidiar con la posibilidad de que las herramientas de edición genética se utilicen para producir armas biológicas de destrucción insondable.

Lulu y Nana ya han suscitado conversaciones difíciles sobre la posibilidad real, o, tal vez, la inevitabilidad, de los bebés de diseño:

¿Cuándo es aceptable corregir una mutación genética?

 

¿Y qué hay de añadir características?

 

¿Dónde está el límite?

CRISPR y todas las herramientas que algún día conformarán el universo CRISPR obligarán sin duda a las sociedades, no sólo a los científicos, a enfrentarse a estas cuestiones y a reflexionar sobre la más antigua de todas:

¿qué significa ser humano...?