por
Grace Huckins
11
Diciembre 2023
del
Sitio Web
Wired
KEITH CHAMBERS
SCIENCE PHOTO LIBRARY
Getty Images
Cómo los científicos pueden reutilizar
un sistema inmunitario
bacteriano
para alterar el ADN y fabricar
desde insulina barata
hasta maíz con más almidón...
En los primeros tiempos de la edición genética, los biólogos
disponían de una herramienta molecular similar a una imprenta.
Eso
quiere decir que alterar el ADN era un proceso engorroso y laborioso
que consistía en cargar genes en virus destinados a células target.
Había que cruzar los dedos...
Hoy en día, los científicos disponen del
equivalente genético de Microsoft Word y están empezando a editar el
ADN casi con la misma facilidad con la que los ingenieros de
software modifican el código.
¿Cuál fue el acontecimiento que
precipitó todo esto?
Llamémosle el gran terremoto, CRISPR, de 2012...
¿Qué es CRISPR?
Si te preguntas "¿Qué es CRISPR?", la respuesta breve es que,
se
trata de una nueva y revolucionaria clase de herramienta molecular
que los científicos pueden utilizar para dirigir y cortar con
precisión cualquier tipo de material genético.
Los sistemas
CRISPR
son los métodos más rápidos, sencillos y baratos que los científicos
han tenido nunca para manipular el código de la vida en cualquier
organismo de la Tierra, incluidos los humanos.
Es, sencillamente, la
primera tecnología realmente capaz de cambiar la química fundamental
de lo que somos.
La respuesta larga es que CRISPR son las siglas en inglés de
Repeticiones Palindrómicas Agrupadas Regularmente Espaciadas (Clustered
Regularly Interspaced Palindromic Repeats).
Un sistema CRISPR
consiste en una proteína con capacidad para cortar secuencias y una
guía GPS genética. Estos sistemas evolucionaron de forma natural en
el reino bacteriano para recordar y defenderse de los virus
invasores.
Pero los investigadores descubrieron hace poco que podían
reutilizar ese sistema inmunitario primigenio para alterar genomas
con precisión, lo que ha desencadenado un boom multimillonario en el
"hackeo" del ADN.
Todas las industrias están invirtiendo grandes cantidades de dinero
en CRISPR: la farmacéutica, la agricultura, la energía, la
fabricación de materiales; incluso los productores de marihuana
quieren participar.
Las empresas utilizan CRISPR para crear,
-
cultivos
que combatan el cambio climático
-
algas que produzcan biocombustible
-
mosquitos que se autodestruyan
-
posibles
'tratamientos' contra el
Covid-19...
Los investigadores académicos han
adoptado CRISPR casi universalmente para comprender mejor la
biología de sus organismos modelo.
Esta bonanza del biohacking se
apoya en una cadena de suministro de CRISPR cada vez más concurrida:
empresas que crean herramientas de diseño de editores de genes y
envían ARN guía sintéticos o líneas celulares pre-CRISPR a las
puertas de estas empresas.
Hasta ahora, sin embargo, muy pocos
productos mejorados con CRISPR han llegado a las manos de los
consumidores.
En su lugar, titulares hiperbólicos han cacareado las
mayores esperanzas y temores de la sociedad por la tecnología, desde
salvar especies casi extintas hasta encender una carrera
armamentística de superbebés.
En noviembre de 2018, un científico chino llamado
He Jiankui asombró
al mundo con afirmaciones de que había usado CRISPR con los primeros
humanos en un experimento plagado de violaciones éticas.
El
escándalo que se desencadenó rápidamente despertó a los científicos
y funcionarios gubernamentales del mundo para abordar la necesidad
ahora urgente de averiguar cómo regular una tecnología tan poderosa.
Puede que CRISPR haya creado
niños de diseño más rápido de lo que
nadie creía posible. Pero aún queda mucho para acabar con las
enfermedades, el hambre o el cambio climático. Quizá nunca lo haga...
Sin embargo, CRISPR ya está empezando a remodelar el mundo físico
que nos rodea de formas mucho menos radicales.
La Historia de CRISPR
Todo empezó con el yogur.
Para fabricarlo, los productores de
lácteos han empleado durante mucho tiempo la ayuda de la Streptococcus thermophilus, una bacteria que engulle la lactosa de
la leche y expulsa ácido láctico.
Sin embargo, no fue sino hasta
2005 cuando un joven microbiólogo llamado Rodolphe Barrangou
descubrió que la S. thermophilus contenía extraños trozos de
secuencias repetidas de ADN y que esas secuencias la mantenían a
salvo de los virus que pueden atacarla y estropearla.
Si la thermophilus desaparece, pueden entrar bacterias más nocivas y
alimentarse de la lactosa, arruinando el producto.
Al poco tiempo, DuPont compró la empresa danesa para la que
trabajaba Barrangou y empezó a utilizar cepas portadoras de este
"CRISPR natural" para proteger todos sus cultivos de yogur y queso.
Dado que DuPont posee alrededor del 50% del mercado mundial de
cultivos lácteos, es probable que ya hayas comido queso optimizado
para CRISPR en tu pizza.
3 usos de CRISPR no relacionados con la edición genética
Diagnóstico de
enfermedades Los virus actúan convirtiendo las células en pequeñas fábricas
de ADN.
Una prueba basada en CRISPR podría detectar ese ADN
extraño en una gota de sangre, saliva u orina y decirte en
cuestión de minutos si tienes dengue, fiebre amarilla o el nuevo
coronavirus circulando por tu cuerpo.
Antihongos
Cada año, los hongos acaban con un tercio de los cultivos.
Los
paneles CRISPR, afinados para identificar a los peores
delincuentes, podrían ayudar a los agricultores a salvar sus
cosechas antes de que aparezca la plaga.
Bichos bomba
Debido a su uso excesivo, el arsenal mundial de antibióticos
está perdiendo eficacia.
Los nuevos fármacos con base en CRISPR,
que solo atacan a los bichos malos, dejarían intacto el
microbioma y ayudarían a combatir la resistencia a los
antibióticos.
Mientras tanto, los
costos de la secuenciación genética caían en picada y los
investigadores de todo el mundo ensamblaban los genomas de las
bacterias.
Al hacerlo, encontraron CRISPR
por todas partes: más de la mitad del reino bacteriano resultó
tenerlas. A menudo, esas secuencias estaban flanqueadas por un
conjunto de genes que codificaban una clase de enzimas de
restricción llamadas "endonucleasas".
Los científicos sospechaban que estaban implicadas en este sistema
inmunitario primitivo, pero ¿cómo exactamente?
El descubrimiento
clave vino de un bicho especialmente desagradable,
el que causa la faringitis estreptocócica. Su
sistema CRISPR producía dos secuencias de ARN que se
unían a una endonucleasa con forma de almeja llamada
Cas9.
Como un GPS genético, esas secuencias dirigían
la enzima a una cadena de ADN complementaria a las
secuencias de ARN. Cuando llegaba allí, Cas9
cambiaba de forma, agarraba el ADN y lo partía en
dos.
Los biólogos moleculares que hicieron este
descubrimiento, Jennifer Doudna y Emmanuelle
Charpentier, demostraron el corte programable de CRISPR en tramos circulares de ADN que flotaban en
tubos de ensayo.
Publicaron su trabajo
(A
Programmable Dual-RNA - GuidedDNA Endonuclease in
AdaptiveBacterial Immunity) en
Science en 2012, no sin antes patentar
la tecnología como herramienta de ingeniería
genética. Si se cambia la guía de ARN, se puede
enviar Cas9 a cualquier parte, por ejemplo, al gen
que causa la enfermedad de Huntington, y cortarlo.
CRISPR, se dieron
cuenta, sería el desplazamiento por curvatura, o
warp drive, de un biólogo molecular.
Seis meses después, un biólogo molecular del
Instituto Broad del MIT y Harvard, llamado Feng
Zhang,
publicó un artículo en Science que
demostraba que CRISPR-Cas9 también podía editar
células humanas.
De hecho, con las guías genéticas
adecuadas, se puede hacer CRISPR prácticamente con
cualquier cosa. Eso significaba que podría emplearse
en medicamentos de nueva generación capaces de
eliminar defectos genéticos y potenciar las defensas
naturales del organismo contra el cáncer. Y eso
significaba mucho dinero.
Como era de esperar, se desplegó una batalla por las
patentes que aún continúa.
Los pioneros de CRISPR
fundaron tres empresas con licencias exclusivas para
explotar CRISPR-Cas9 para curar enfermedades
humanas; una de ellas comenzó sus primeros ensayos
en humanos a principios de 2019.
La incertidumbre
sobre quién tendrá finalmente la propiedad de la
tecnología ha hecho poco para frenar el apetito por
todo lo relacionado con CRISPR.
En todo caso, ha
desatado una avalancha de interés en el desarrollo
de herramientas competidoras y adyacentes que
prometen refinar y ampliar aún más el ya amplio
potencial de CRISPR.
Muchas de las luminarias fundadoras del campo
también han formado, o están asesorando actualmente,
empresas que trabajan para reducir el costo y la
mano de obra asociados con la edición de genes, para
que sea accesible para todos.
Pero en noviembre de
2018, al menos algunos de ellos recibieron
una lección sobre
cómo se ve realmente la democratización de CRISPR.
En
la víspera de la Segunda Cumbre Internacional sobre
Edición Genética Humana, se conoció la noticia de
que
el científico
chino llamado He Jiankui, que tenía previsto hablar
en la reunión, había estado reclutando parejas en un
esfuerzo por crear los primeros bebés CRISPR.
Horas más tarde, el propio He Jiankui colgó en
YouTube
videos promocionales en los que
afirmaba haberlo hecho ya:
"Dos preciosas niñas
chinas,
Lulu y Nana, vinieron llorando al mundo tan
sanas como cualquier otro bebé hace unas semanas",
...con la única diferencia de que a las gemelas se les
había inyectado CRISPR cuando aún eran embriones, en
un esfuerzo por eliminar un gen llamado CCR5 y
hacerlas resistentes al VIH.
En una presentación en
la cumbre, unos días después, He aportó más pruebas
de su experimento, que parece haber llevado a cabo
en gran parte en secreto, y reveló que había un
segundo embarazo en curso.
Entre las páginas de su
documentación clínica había notas que indicaban que
había encargado los componentes de CRISPR a empresas
biotecnológicas estadounidenses, infringiendo sus
políticas de "uso exclusivo en investigación".
Estas empresas se unieron al coro de indignación y
condena casi unánime del trabajo de He por parte de
la comunidad científica.
Jennifer Doudna se declaró
"horrorizada", Feng Zhang pidió una moratoria
inmediata de la implantación de embriones
modificados genéticamente y más de 100 científicos
chinos firmaron una carta en la que tachaban el
estudio de "locura"; en pocos días, He fue despedido
de su puesto en la universidad y se suspendieron
todas sus actividades investigativas.
Una
investigación posterior de las autoridades
gubernamentales concluyó que He había infringido la
legislación china, y fue condenado a tres años de
cárcel.
A principios de 2023 regresó a sus estudios...
A
medida que van apareciendo nuevas revelaciones, los
responsables políticos se apresuran a establecer
algunas normas básicas para este nuevo mundo de
CRISPR.
Tras la debacle de He,
China creó un nuevo
comité nacional de ética con amplias competencias
sobre todas las biotecnologías médicas de alto
riesgo.
Se encargará de hacer cumplir las
nuevas directrices de investigación clínica del
país, publicadas en febrero. La Organización Mundial de la Salud
(OMS) ha reunido un grupo para elaborar normas
mundiales que los gobiernos puedan seguir.
A finales
del año pasado, el gobierno ruso citó el consejo de
este panel cuando prohibió a un científico ruso
crear bebés CRISPR.
Según la normativa vigente en Estados Unidos, la
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)
tiene prohibido estudiar la posibilidad de iniciar
un embarazo con embriones modificados genéticamente.
Sin embargo, el Congreso tiene que renovar esta
prohibición todos los años, que se suprimió por un
breve período de tiempo antes de que se
restableciera.
Dada la inverosimilitud de un
consenso mundial sobre cómo hacer avanzar la
tecnología de forma responsable, la tarea recaerá
probablemente en los distintos países, y parece poco
probable que todos ellos establezcan normativas
igual de estrictas.
Pero los científicos que esperan seguir adelante con
la modificación de las futuras generaciones de seres
humanos pueden tener algo más de lo que preocuparse
que de la política.
Tres equipos distintos demostraron que CRISPR
puede tener efectos catastróficos no deseados,
como la eliminación de grandes fragmentos de ADN,
cuando se utiliza para modificar genéticamente
embriones humanos.
Aunque estos resultados aún no
han sido revisados por 'expertos', sugieren que los
científicos tienen un largo camino por recorrer
antes de poder editar embriones humanos de forma
segura, por no hablar de ética.
Pero la historia de otras industrias CRISPR, como
los alimentos y los medicamentos, se ha movido a una
velocidad distinta.
En mayo de 2023,
salieron al mercado estadounidense
los primeros
alimentos CRISPR con una startup que
utiliza la edición genética para hacer que las hojas
de mostaza sean más apetecibles para los
consumidores.
También en 2023, un nuevo experimento con CRISPR,
probó trasplantes de órganos editados genéticamente
en monos, y demostró que
los riñones de cerdo podrían ser
sustitutos de los escasos riñones de donantes
humanos.
En
noviembre, marcando un hito histórico,
el Reino Unido se convirtió en el primer país en
aprobar un fármaco con terapia de edición genética.
El
tratamiento Casgevy usa Crispr para prevenir el
dolor debilitante en pacientes con anemia
falciforme. También elimina la necesidad de
transfusiones de sangre periódicas en personas con
beta talasemia.
A
principios de diciembre se aprobó
también en EE.UU. para los casos de
anemia falciforme.
El
Futuro de CRISPR
El
camino se ha ido abriendo para la tecnología CRISPR
en los últimos tiempos, por lo que cada vez con más
frecuencia leeremos sobre ella.
CRISPR se integra
poco a poco en el tejido de nuestra realidad física.
Será la forma de resolver un problema, si
ese problema es de naturaleza remotamente genética,
por
ejemplo, la fermentación industrial.
Con la ayuda de
técnicas de ingeniería genética de la vieja escuela,
los científicos ya han reprogramado
microbios como E. Coli y la levadura de cerveza para
convertirlos en fábricas capaces de producir desde
insulina hasta etanol.
CRISPR ampliará
rápidamente el catálogo de productos químicos,
moléculas y materiales de diseño que pueden producir
las biorrefinerías.
¿Concreto autorreparable?
¿Materiales de construcción vegetales resistentes al
fuego y más ligeros que el aluminio?
¿Plásticos
totalmente biodegradables...?
CRISPR no solo hace
posible todo esto, sino también su producción a gran
escala...
Pero no lo conseguiremos con las herramientas de que
disponemos actualmente, por lo que los
investigadores se apresuran a trazar el mapa de
todas las extensiones del universo CRISPR.
En este
momento, están recorriendo el mundo en busca de
bacterias poco conocidas para secuenciarlas y
retocando los sistemas ya descubiertos.
Están
solicitando patentes para cada nueva nucleasa
prometedora que encuentran, añadiéndola a una lista
que seguramente se ampliará en la próxima década.
Cada nueva enzima no sólo mejorará los poderes de
edición genética de CRISPR, sino que también
ampliará sus capacidades mucho más allá de la
manipulación del ADN.
Cortar y trocear no es lo
único interesante que se puede hacer con el ADN.
Los
nuevos sistemas CRISPR podrían activar y desactivar
genes temporalmente, o vigilar el genoma para
corregir mutaciones en tiempo real, sin necesidad de
cortar.
El primero permitiría a los científicos
tratar enfermedades humanas en las que hay demasiada
o muy poca cantidad de una determinada sustancia,
por ejemplo, insulina, sin alterar permanentemente
el ADN del paciente.
El segundo podría evitar algún
día enfermedades como el cáncer.
La
especificidad de CRISPR, quizá más que su propio
mecanismo de corte, inspirará aplicaciones que aún
no podemos imaginar.
El
asombroso clan de enzimas CRISPR
Cas9
Buena cortando ADN. Ya está siendo sustituida por nuevos
editores de pares de bases con un control más preciso.
Cas12
Como Cas9 pero no tan descuidada. Deja extremos de ADN
"pegajosos", con los que es más fácil trabajar al hacer
ediciones.
Cas13 | La vaquera
Corta ARN, no ADN. Puede reducir los niveles de proteína sin
cambiar permanentemente el genoma. Si se combina con una señal
indicadora, se obtiene un diagnóstico.
Cas3 | La Devoradora
A Cas3 no le importa nada. No ofrece ningún mecanismo de
reparación: una vez que encuentra la secuencia de ADN objetivo,
empieza a cortar hasta que no queda ADN.
Casɸ | La pequeña
Mucho más pequeña que sus primas, Casɸ sigue siendo muy potente.
Y su diminuto tamaño significa que es más fácil de empaquetar y
enviar a las células.
Por
el momento, los alcances sobre la anemia falciforme
resultan impresionantes.
Los investigadores
extrajeron células madre de pacientes, utilizaron CRISPR para reprogramarlas de modo que produjeran
células sanguíneas sanas y las devolvieron al
cuerpo.
Los científicos están trabajando para tratar
el cáncer y el VIH con un método similar y han
podido establecer su seguridad, pero no, por ahora,
su eficacia.
Pero en ninguno de estos ensayos se insertó CRISPR
directamente en el cuerpo de los pacientes, porque
puede ser difícil administrar CRISPR a un órgano o
tejido específico donde las agujas no llegan.
Aunque
los científicos han ideado algunos métodos para
hacerlo, estos enfoques pueden tener consecuencias
potencialmente perjudiciales:
CRISPR, cuando se
administra de esta forma, puede causar estragos en
partes
del genoma en las que nunca debería haber
estado.
Estas modificaciones involuntarias,
denominadas efectos "fuera de target",
podrían en teoría impedir el correcto funcionamiento
de los tejidos o desencadenar cánceres.
Uno de los
principales objetivos de la investigación actual
sobre CRISPR es averiguar cómo limitar estos efectos
no deseados. Y los científicos han hecho algunos
progresos materiales.
Un equipo de la Universidad
Johns Hopkins creó una
forma de CRISPR activada por luz, que puede
desactivarse para limitar sus efectos no deseados.
Y
los científicos están experimentando con otros
métodos para administrar CRISPR en lugares concretos
del cuerpo.
A una persona se le ha
inyectado CRISPR
directamente en la retina para curarle la
ceguera...
Mientras tanto, los consumidores pueden esperar ver
muy pronto más
alimentos diseñados por CRISPR en las
estanterías de los supermercados.
Dado que CRISPR no utiliza
patógenos vegetales para manipular el ADN (el
antiguo método de generación de OMG), el
Departamento de Agricultura de los Estados Unidos
(USDA) ha dado vía libre reglamentaria
a los cultivos
editados genéticamente, lo que puede permitir
que,
la soja tolerante a la sequía y el maíz con
almidón extra se incorporen a tus alimentos
procesados favoritos sin ningún etiquetado
adicional...
Es probable que frutas y verduras
especiales sigan a los cultivos básicos:
la
reducción de la carga reguladora y el bajo costo de CRISPR permitirán la entrada en el mercado de
empresas que dan prioridad a los sentidos de los
consumidores en lugar de a los resultados de los
agricultores...
Ya han aparecido una docena de
compañías emergentes que desafían a las
Bayer/Monsanto, DowDupont/Pioneers del mundo.
Este aspecto democratizador de la tecnología con
base en CRISPR, combinado con sus posibilidades
comerciales casi ilimitadas, hace que hoy sea un
buen momento para ser biólogos moleculares.
¿Quieres
fabricar antibióticos que solo ataquen a los bichos
malos sin acabar con todo el microbioma? Las
empresas lo están haciendo.
¿Quieres hacer
diagnósticos en papel que los médicos puedan llevar
sobre el terreno para detectar enfermedades como el
dengue, el zika o el coronavirus? Los laboratorios
de investigación y las nuevas empresas
también lo están haciendo.
Y a medida que surjan
más herramientas, el ecosistema CRISPR se ampliará
continuamente para apoyarlas, suministrarlas y
optimizarlas.
Mientras algunos científicos trabajan para aplicar
CRISPR a nuevos y sorprendentes problemas
biológicos, otros se esfuerzan por generar
herramientas más potentes y precisas para la edición
de genes.
Algunos de estos inventos son mejoras del Crispr que conocemos y amamos:
Los editores
primarios, por ejemplo, combinan Cas9 con transcriptasa inversa para crear una herramienta
capaz de modificar con precisión fragmentos de ADN.
Pero otros dejan de lado por completo al CRISPR.
Los
investigadores diseñaron un
sistema totalmente nuevo para editar el ADN
mitocondrial, que vive separado del resto de nuestro
ADN en las células y puede transmitir varias
enfermedades de madre a hijo.
Al igual que CRISPR,
este nuevo sistema aprovecha la maquinaria de
defensa natural de las bacterias; en este caso, una
toxina que las bacterias pueden utilizar para matar
cepas competidoras.
Y una nueva empresa ha puesto a
punto una técnica para insertar largos tramos de ADN
en el genoma, algo que actualmente está fuera del
alcance de CRISPR.
CRISPR y otras
herramientas de edición solo van a ser más potentes
y, cuando lo sean, invitarán con razón a un mayor
escrutinio y, probablemente, a una mayor regulación.
Científicos y
legisladores tendrán que decidir,
si está bien acabar
con toda una especie en nombre de la conservación y
rescatar a otras de la extinción.
Tendrán
que lidiar con la posibilidad de que las
herramientas de edición genética se utilicen para
producir armas biológicas de destrucción insondable.
Lulu y Nana ya han suscitado conversaciones
difíciles sobre la posibilidad real, o, tal vez, la
inevitabilidad, de los bebés de diseño:
¿Cuándo es
aceptable corregir una mutación genética?
¿Y qué hay
de añadir características?
¿Dónde está el límite?
CRISPR y todas las herramientas que algún día
conformarán el universo CRISPR obligarán sin duda a
las sociedades, no sólo a los científicos, a
enfrentarse a estas cuestiones y a reflexionar sobre
la más antigua de todas:
¿qué significa ser humano...?
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